Actus - septembre 2024

génotype et les autres maladies à densité osseuse élevée (les maladies osseuses sclérosantes héréditaires rares). Dans les formes ARO, 13 entités distinctes sont répertoriées, résultant de variations pathogènes dans 11 gènes différents. La forme la plus sévère d'ARO (appelée ostéopétrose infantile maligne (MIOP)), diagnostiquée peu après la naissance est fatale si elle n'est pas prise en charge. 

L'ostéopétrose autosomique dominante (anciennement ADO type 2), également connue sous le nom de maladie d'Albers-Schönberg, est la forme la plus fréquente observée principalement chez les adultes, avec une incidence estimée à 1 naissance sur 20 000. La majorité des cas d’ADO sont associés à des mutations dans le gène CLCN7, codant pour le canal chlorure 7, qui joue un rôle important dans la régulation de l'équilibre du chlore dans les cellules osseuses. À ce jour, plus de 34 mutations de CLCN7 ont été répertoriées. La pénétrance de la maladie d'Albers-Schönberg est incomplète, puisqu'environ 66 % des patients porteurs de la mutation présentent des manifestations cliniques, avec une variabilité d’expression considérable, même parmi les membres d'une même famille.

Les principales mutations génétiques impliquées dans les ostéopétroses
(Figure tirée de l’article Funck-Brentano T, et al. Eur J Med Genet. 2024)

options thérapeutiques actuellement limitées. Dans cette perspective, les experts ont identifié plusieurs domaines clés nécessitant des recherches supplémentaires pour mieux appréhender et traiter l'ostéopétrose chez les adultes:

• La compréhension de l'histoire naturelle et épidémiologie : il est crucial de mieux appréhender la prévalence, les caractéristiques et l'évolution des fractures, etc. En effet, des études explorant les changements de densité osseuse et de biomarqueurs osseux au fil du temps en relation avec le génotype sont nécessaires. Cela pourrait aider à expliquer la variabilité du phénotype chez les patients.
  
  
• L’amélioration de la collecte de données et de la collaboration internationale : étant donné le caractère rare de l'ostéopétrose, une collaboration internationale et le partage des données au sein d'un consortium permettraient d'obtenir une vision plus complète de la maladie.
  
  
• L’élaboration de recommandations pour la prise en charge orthopédique : le développement de directives et le partage d'expériences entre chirurgiens orthopédiques spécialisés sont essentiels pour optimiser la prise en charge des fractures et des remplacements articulaires chez les patients atteints d'ostéopétrose.
  
  
• L’évaluation neurologique (anomalies d'imagerie, fonctions cognitives) : elle est nécessaire pour le suivi des patients et permettra d'identifier les critères pour repérer les patients à risque de complications et de les sélectionner pour de futurs traitements.

collaboration avec des chercheurs et des membres des associations de patients (OIFE - Osteogenesis Imperfecta Federation Europe, OI Foundation, etc.) afin d'assurer une conception pertinente et inclusive. Traduite en huit langues (anglais, allemand, italien, néerlandais, français, russe, espagnol et portugais), elle a été menée de juillet à septembre 2021, et a ciblé les adultes (âgés de ≥ 18 ans) ou les adolescents (âgés de ≥ 12 à 17 ans) atteints d'OI, ainsi que les aidants et les autres proches. 

L'enquête IMPACT a recueilli 2208 questionnaires, portant sur 2988 individus, dont 2312 étaient atteints d’OI. Elle révèle que, quel que soit l’âge, les personnes atteintes d'OI rencontrent de nombreux symptômes évolutifs qui affectent leur qualité de vie, avec une présence constante de la douleur et de la fatigue. Les analyses à venir permettront d'approfondir les connaissances sur l'impact économique, le parcours de soins et le bien-être des aidants, dans le but d'améliorer les traitements et les soins pour la communauté des personnes atteintes de cette maladie rare.

étudié dans un modèle de souris imitant l'ACH ( Fgfr3 Y367C/+ ) et est actuellement en essais cliniques.

Parallèlement, le TYRA-300, un inhibiteur oral hautement sélectif de FGFR3, est en étude clinique de phase 1 sous le nom de SURF301 (Study in Untreated and Resistant FGFR3+ Advanced Solid Tumors). Grâce à son profil de spécificité, il pourrait offrir une fenêtre thérapeutique favorable en minimisant les toxicités anticipées des inhibiteurs pan-FGFR. 

Pour évaluer le potentiel préclinique du TYRA-300, un modèle murin reproduisant les principales caractéristiques de l'ACH a été utilisé. Ce modèle de souris Fgfr3Y367C/+ se distingue par une petite taille et un déficit de croissance affectant à la fois l'ossification endochondrale et membranaire. 

Le traitement avec TYRA-300 a significativement augmenté la longueur corporelle des souris Fgfr3Y367C/+ de 17,9 % par rapport aux témoins, ainsi que la longueur du fémur (+22,6 %), du tibia (+33,0 %) et des vertèbres L4-L6 (+23,5 %). Des améliorations du diamètre du foramen magnum ont également été observées. La coloration histologique a indiqué que le TYRA-300 a restauré l'architecture de la plaque de croissance en améliorant la prolifération et la différenciation des chondrocytes. 

La Food and Drug Administration (FDA, États-Unis) a accordé au TYRA-300 la désignation de médicament orphelin dans le traitement de l'ACH. En s'appuyant sur les données de l'étude SURF-301 et des données précliniques supplémentaires, le laboratoire TYRA prévoit d’initier une étude clinique de phase 2 sur l'achondroplasie pédiatrique courant 2024. 

L'achondroplasie est une maladie chronique qui nécessite une prise en charge tout au long de la vie. Il est largement admis que les nourrissons et les enfants atteints d'achondroplasie doivent être suivis par une équipe multidisciplinaire spécialisée. Cependant, de nombreuses personnes perdent le suivi médical lors de la transition des soins pédiatriques vers les soins adultes, et il n'existe pas encore d'approche standardisée pour la prise en charge des adultes, malgré la récente parution de directives internationales de consensus.

Pour répondre à ce besoin, l’European Achondroplasia Forum (EAF) a conçu un guide de consultation destiné aux adultes atteints d'achondroplasie. Conçu pour être utilisé lors des consultations avec le médecin référent, ce guide aide les patients à mieux gérer leur maladie au quotidien. Il souligne les symptômes essentiels à surveiller, tels que la sténose spinale et l'apnée obstructive du sommeil, qui sont à la fois fréquentes et potentiellement graves. 

Le guide inclut également des conseils à l'attention des médecins généralistes, indiquant à quel moment il est nécessaire d'orienter les patients vers des spécialistes, afin de faciliter le suivi et le soutien des personnes atteintes. En encourageant une approche proactive dans la gestion de leur santé, ce guide vise à rendre les patients plus autonomes et mieux informés.

Des études antérieures ont montré que la transplantation expérimentale de moelle osseuse réduisait l'hyperossification chez des souris génétiquement modifiées pour présenter un phénotype de DCM (Ank knockin). Ces résultats ont conduit à l'hypothèse que les greffes de cellules souches hématopoïétiques allogéniques pourraient également être bénéfiques pour les patients humains atteints de DCM autosomique dominante.

Le cas rapporté par l’équipe de l’hôpital Necker-Enfants Malades (AP-HP) concerne une jeune patiente, chez qui une mutation hétérozygote de novo dans le gène ANKH, homologue humain du gène d'ankylose progressive chez la souris, a été identifiée, confirmant le diagnostic de DCM. Les résultats montrent que la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques a non seulement atténué l'ostéocondensation (l’épaississement anormal des os), mais a aussi préservé la fonction neurosensorielle, améliorant ainsi la qualité de vie de la patiente.

Cette avancée souligne l'importance d'un diagnostic précoce et d'une prise en charge rapide, avant l’apparition de complications sévères telles que l'hyperostose crânienne et la compression des nerfs crâniens. Des recherches futures pourraient encore améliorer ces résultats et offrir de nouvelles perspectives pour la prise en charge de cette maladie complexe.