à la loupe
LE Dr VALÉRIE ALLAMAND FAIT PROGRESSER LA RECHERCHE DANS LES SED-NV
Septembre 2024
Le Dr Valérie ALLAMAND est directrice de recherche INSERM au Centre de Recherche en Myologie, Sorbonne Université, INSERM, UMR-S 974, Institut de Myologie, Hôpital Pitié Salpêtrière, Paris.
Quel est votre parcours ?
J’ai commencé avec un profil littéraire, mais en première scientifique, mon intérêt pour la biologie est né, en grande partie grâce à ma professeure. Après un DEUG en sciences à l'Université du Mans, ma passion pour la génétique humaine m'a conduite à intégrer le parcours BGA à l'Université Paris 7, qui m’a permis de réaliser mon premier stage de 5 mois au Trinity College de Dublin via Erasmus. J’ai ensuite poursuivi avec un DEA en oncogénèse, puis, une thèse en génétique humaine (Paris 7) au laboratoire Généthon - CNRS (Évry) sous la direction du Pr Jacques S. BECKMANN, où j'ai commencé à travailler sur les dystrophies musculaires des ceintures.
Après mon doctorat, j'ai réalisé un post-doctorat de près de 5 ans aux États-Unis dans le laboratoire du Pr Kevin P. CAMPBELL à l'Université d'Iowa, où j'ai approfondi mes connaissances sur les maladies neuromusculaires, en me concentrant sur la physiopathologie et la thérapie.
De retour en France, j'ai rejoint le laboratoire de la Pr Ketty SCHWARTZ, d'abord en tant que postdoctorante puis chercheuse Inserm.
En 2013, j'ai été promue directrice de recherche et obtenu l'habilitation à diriger des recherches à Sorbonne Université.
Depuis j’encadre un groupe de recherche dont les thématiques sont centrées autour de composants de la matrice extracellulaire (MEC) Impliqués dans des formes de dystrophies musculaires congénitales (en particulier dues à des défauts du collagène de type VI et de la laminine alpha2) et de syndromes d’Ehlers-Danlos non vasculaires (SED-NV).
De 2019 à mi-2021, j’ai eu l’opportunité de travailler à l’Université de Lund (Suède) au sein du laboratoire de la Pr Madeleine DURBEEJ-HJALT, grâce à une mise à disposition de l’Inserm.
Quel est votre domaine de recherche et l’expertise de votre laboratoire de recherche ?
Le groupe que j’encadre fait partie de l’équipe dirigée par Gisèle Bonne, dont j’assurerai la co-direction à partir de janvier 2025 (recherche translationnelle sur le muscle et la matrice extracellulaire). Grâce à notre expertise en modèles cellulaires issus de patients et en biologie de la MEC, nous collaborons avec de nombreux chercheurs et cliniciens tant en France qu’à l’international, et avec les centres de ressources biologiques (CRB), nous donnant accès à des cellules et/ou tissus issus de patients, essentiels pour nos travaux de recherche.
Ainsi, nous développons des projets et des stratégies expérimentales pour mener des études translationnelles. C’est dans ce cadre que depuis environ 7 ans, nous collaborons avec la Dr Karelle BENISTAN, responsable du centre de référence coordonnateur des syndromes d’Ehlers-Danlos non vasculaires (Hôpital Raymond Poincaré AP-HP, Garches) et la Dr Corinne METAY (Unité Fonctionnelle Cardiogénétique et Myogénétique Moléculaire et Cellulaire - GH Pitié-Salpêtrière) ce qui a élargi notre champ d’étude aux syndromes d’Ehlers-Danlos non vasculaires (SED-NV).
Équipe « Génétique et physiopathologie des maladies neuromusculaires (MNM) liées à la matrice extracellulaire et du noyau »
De gauche à droite - En haut : Dimitrios KOURTZAS (ingénieur d’étude, doctorant), Anne LEGOUT (chercheuse AIM), Anthony GOMIS (ingénieur d’étude) En bas : Marine LECONTE (doctorante), Louise BENARROCH (chercheuse post-doctorante), Corine GARTIOUX (Ingénieure d’étude AIM), Gisèle BONNE (directrice de recherche Inserm), Valérie ALLAMAND (directrice de recherche Inserm).
Qu'est-ce qui vous a motivé à choisir ce domaine de recherche ?
Je me suis toujours passionnée pour la génétique dans le contexte des maladies humaines et j’ai eu la chance de débuter ma carrière en contribuant à l’identification de plusieurs gènes impliqués dans différentes formes de maladies musculaires. Malgré les avancées extraordinaires dans ce domaine et la démocratisation des approches de type NGS (séquençage à haut débit), de trop nombreux patients restent sans diagnostic moléculaire, et je reste très
sensibilisée à cette problématique, ainsi qu’au manque de traitement pour un grand nombre de maladies génétiques.
C’est pourquoi, nous nous efforçons de contribuer, dans le cadre de nos travaux de recherche, à la validation de variants génétiques impliqués dans différentes maladies potentiellement liées à la MEC, et à améliorer la compréhension des mécanismes pathogènes afin de développer des approches thérapeutiques pertinentes.
Partenaire de la filière OSCAR, c’est un atout pour vos recherches ?
" Le partenariat avec la Filière OSCAR est une formidable opportunité pour nous à différents niveaux. "
Il apporte une visibilité pour nos projets concernant les SED-NV, nous permet de découvrir les différentes initiatives menées par la filière, et nous donne accès aux différents appels à projets qu’elle propose. Ce soutien contribue de manière significative au financement de nos projets de recherche.
Vous êtes lauréate de l’appel à projet « Impulsion à la Recherche 2023 » de la filière, pour votre projet sur « la validation fonctionnelle de la pathogénicité de variants génétiques dans les SED-NV ».
Quels sont les objectifs de cette étude et les résultats attendus ?
Les SED-NV sont un groupe de maladies génétiques rares des tissus conjonctifs. Cliniquement, ils sont caractérisés par une hypermobilité des articulations, une hyperextensibilité cutanée et une fragilité des tissus. Génétiquement hétérogènes, les SED-NV sont causés par des mutations dans différents gènes codant des composants de la MEC. Malgré l’avènement des techniques de séquençage haut débit, le diagnostic des SED-NV reste complexe, notamment lorsque des variants génétiques de signification incertaine (VSI) sont identifiés.
Notre projet vise à améliorer le parcours diagnostique des SED-NV, en mettant en œuvre des techniques de pointe complémentaires permettant de valider les conséquences
fonctionnelles de variants génétiques classés VSI. Nous utilisons deux modèles cellulaires issus de fibroblastes cutanés provenant d’individus témoins et de patients.
Ce projet associe les équipes des Drs Karelle BENISTAN, Corinne METAY et Ulrich VALCOURT (LBTI, UMR 5305 CNRS, Lyon).
Les résultats attendus incluent la capacité à discriminer les variants génétiques pathologiques et à comprendre leurs impacts sur la mise en place de la MEC, son maintien et ses propriétés biomécaniques, ainsi que sur le métabolisme énergétique cellulaire et l’homéostasie des cellules.
Quels bénéfices envisagez-vous pour la prise en charge des patients grâce à cette recherche ?
L’objectif de cette étude est d’aider à fournir un diagnostic moléculaire définitif aux patients, tout en améliorant la compréhension des conséquences fonctionnelles des variants génétiques étudiés. Ces résultats permettront ainsi une interprétation plus aisée des analyses génétiques réalisées dans le cadre du parcours diagnostic.
De plus, ce projet devrait contribuer à une meilleure connaissance des mécanismes sous-jacents à ces maladies rares et permettre d’identifier des biomarqueurs utiles pour le suivi du processus pathologique in vitro (en culture cellulaire) et pour l’évaluation de nouvelles approches thérapeutiques, à plus long terme.
Quels sont vos projets futurs et les directions que vous souhaitez explorer dans vos recherches ?
Nos projets futurs concernant les SED-NV s’inscrivent dans la continuité de ce que nous avons déjà entrepris pour l’amélioration de la validation fonctionnelle des variants génétiques d’intérêt. Pour un certain groupe de variants, nous prévoyons de tester des approches thérapeutiques issues de nos travaux sur les maladies neuromusculaires liées à des
défauts de la MEC.
Enfin, nous souhaitons aussi développer de nouveaux modèles cellulaires 3D, plus physiologiques et donc plus pertinents pour nos études. À terme, notre objectif est également de transférer nos protocoles aux laboratoires de diagnostic intéressés, afin qu’ils puissent être réalisés dans un contexte diagnostique.
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Pour en savoir plus sur les projets de recherche et découvrir les dernières publications, visitez le site web de l’équipe de « Génétique et physiopathologie des MNM liées à la matrice extracellulaire et du noyau ».