#4 Les news scientifiques d'Oscar

Zoom sur les syndromes d'Ehlers-Danlos non vasculaires (SED-NV)

Les syndromes d'Ehlers-Danlos (SED) sont un groupe hétérogène de maladies du tissu conjonctif qui partagent une triade clinique très évocatrice : une hyperelasticité de la peau, une hypermobilité articulaire et une fragilité des tissus . La plupart des SED ont une base moléculaire connue, et résultent de variants pathogènes dans des gènes qui interviennent dans la biosynthèse et l’homéostasie des collagènes et des protéoglycanes. Ces biomolécules contribuent aux propriétés physiques de la matrice extracellulaire de tous les tissus et organes (figure 2). Comme le tissu conjonctif est omniprésent dans le corps, les manifestations des SED sont multiviscérales. Cela peut rendre ces troubles particulièrement difficiles à diagnostiquer et à prendre en charge.

Figure 1 : principaux symptômes communs des syndromes d'Ehlers-Danlos non vasculaires
variables selon le types SED


La prévalence des syndromes d'Ehlers-Danlos non vasculaires (SED-NV) est estimée à 1 personne pour 5 000 pour le type le plus fréquent (le type hypermobile). Les autres types de SED-NV sont beaucoup plus rares (par exemple environ 1/30.000 pour le SED classique).

En 2017, 13 types de SED-NV ont été identifiés (cf. tableau 1) :

  • le SED vasculaire (qui n’est pas développé dans cette newsletter)
  • les 12 autres concernent les SED non vasculaires, dont les manifestations cliniques varient en fonction des gènes concernés avec comme principaux symptômes observés l’hyperlaxité articulaire, l’hyperelasticité de la peau, et des problèmes de fragilité tissulaire (figure 1).


Tableau 1 type de défaut, gène impliqué et type de SED

Type de défaut

Gènes impliqué

Types de SED

  Défaut de la structure primaire ou
  de la synthèse des collagènes

   COL5A1 et COL5A2
   et COL1A1

SED Classique

   COL3A1 et COL1A1

SED Vasculaire

   COL1A1 et COL1A2

SED Arthrochalasique

   ADAMTS2

SED Dermatosparaxis

   COL1A2

SED Cardiaque valvulaire

  Défaut d’assemblage
  du collagène

   PLOD1

   FKBP14

SED Cyphoscoliotique

  Défaut de la myomatrice

   TNXB

SED Classic-like

   COL12A1

SED Myopathique

  Défaut de synthèse
  des glycosaminoglycanes

   B4GATLT7

   B3GALT6

SED spondylodysplasique

   CHST14

   DSE

SED Musculocontractural

  Défaut des voies intracellulaires

   SLC39A13

SED Spondylodysplastique

   ZNF469 et PRDM5

Syndrome de Brittle Cornea

  Défaut dans les voies
  du complément

   C1R et C1S

SED Périodontal

  Formes moléculaires non résolues

   inconnus

SED hypermobile

 

La fragilité tissulaire peut concerner :

  • la peau (troubles de cicatrisation, vergetures sans variation de poids)
  • les gencives (déchaussement dentaire, gingivorragies)
  • les petits vaisseaux sanguins : ecchymoses, hématomes, épistaxis…
  • les gros vaisseaux avec anévrysme et/ou sténose, dilatation aortique…
  • les organes creux : prolapsus pelvien, hernie abdominales…-l’œil : finesse/fragilité cornéenne ou rétiniène …

 

D’autres troubles peuvent également apparaître en fonction du type de SED-NV avec des signes :

  • articulaires : en lien avec l’hypermobilité (entorses, luxations, tendinites…) et avec des troubles de proprioception, scoliose…
  • extra-articulaires, dysautonomie.


Ces troubles font que les SED-NV sont des pathologies multisystémiques qui peuvent entrainer des troubles digestifs, respiratoires, cardiaques, neurologiques, gynécologiques, visuels, dentaires et orthopédiques.

Figure 2 : Matrice Extracellulaire (ECM) : Contient des fibres de collagène entrelacées avec des protéoglycanes, sous-classe spécifique de glycoprotéines. Protéoglycanes = protéine centrale (core protein) sur laquelle se greffent / s’attachent des chaines de glycosaminoglycanes (ou GAG = chaînes polyosidiques sulfatées linéaires formées d’unités diholosidiques répétées).  D'une part, ces protéines sont fortement glycosylées, ce qui signifie qu'elles contiennent beaucoup de glucides par rapport à leur teneur en protéines. D’autre part, les chaînes glucidiques des protéoglycanes contiennent des types spécifiques de sucres, modifiés par sulfatation et liés entre eux pour former une chaîne linéaire. L'ECM a une fonction mécanique de soutien et de séparation des tissus, mais également un rôle de réservoir et de régulation de la disponibilité de nombreuses molécules (cytokines, facteurs de croissance …). L’ECM a donc un rôle dans de nombreux processus cellulaires différents.


 

Le diagnostic des SED-NV

Un SED-NV est souvent suspecté sur la base d'une hypermobilité articulaire généralisée, d'une cicatrisation anormale des plaies, d'ecchymoses inexpliquées ou d'autres signes de fragilité des tissues. Néanmoins, le diagnostic clinique n'est pas si simple, parce que de nombreux symptômes sont communs à d'autres maladies génétiques rares et que le tissu conjonctif s’altère avec le temps. Les signes de fragilité tissulaire sont donc progressifs et l’évolution clinique est un point majeur du diagnostic. Par conséquent, le diagnostic peut être long, reposant à la fois sur des critères négatifs (pas d’arguments pour un diagnostic différentiel) et des critères positifs (apparition de plus en plus de signes de fragilité tissulaire). Ceci est surtout vrai pour le SED de type hypermobile dont la base moléculaire n’est pas encore identifiée. Pour les autres types, une fois que le diagnostic clinique est posé, une étude génétique peut être proposée pour confirmer le diagnosticSED-NV.

En ce qui concerne le SED hypermobile, comme les causes génétiques n’en sont pas encore connues, le diagnostic repose uniquement sur les critères cliniques et nécessite la présence simultanée des critères suivants :

 

Critère 1

Hypermobilité articulaire généralisée mesuré grâce au score de Beighton (figure 3). On considère qu’un enfant ou adolescent prépubère est hyper mobile lorsque son score est supérieur à 6, pour un adulte de moins de 50 ans, lorsque ce score est supérieur à 5 et supérieur à quatre au-delà de 50ans.

Figure 3  : Score de notation Beighton.

  • (1) Avec la paume de la main et l'avant-bras reposant sur une surface plane avec le coude fléchi à 90°, si l'articulation métacarpienne phalangienne du cinquième doigt peut être hypertendue à plus de 90° par rapport au dos de la main, il est considéré comme positif, avec 1 point.
  • (2) Avec les bras tendus vers l'avant, mais la main en pronation, si le pouce peut être déplacé passivement pour toucher l'avant-bras ipsilatéral, il est considéré comme un score positif de 1 point.
  • (3) Avec les bras tendus sur le côté et la main en décubitus dorsal, si le coude s'étend de plus de 10°, il est considéré comme un score positif de 1 point.
  • (4) En position debout, avec les genoux verrouillés en recurvatum, si le genou s'étend de plus de 10°, il est considéré comme un score positif de 1 point.
  • (5) Avec les genoux verrouillés droits et les pieds joints, si le patient peut se pencher en avant pour placer la paume totale des deux mains à plat sur le sol juste en face des pieds, il est considéré comme un score positif de 1 point. Le score total possible est de 9.

 

Critère 2

Au moins deux des trois critères du tableau 2 (A+B ou A+C ou B+C ou les trois) : 
 

 Critère A
 (au moins 5/12 signes cliniques)

  Peau inhabituellement douce
  ou veloutée

   Légère hyperextensibilité cutanée

  Larges vergetures inexpliquées

   Cicatrisation atrophique

  Papules piézogéniques bilatérales
  des talons

   Hernie(s) abdominale(s)

  Prolapsus pelvien, rectal et/ou utérin

   Chevauchement dentaire

  Arachnodactylie

   Ratio envergure sur taille ≥ 1,05

  Prolapsus Valvulaire mitral

   Dilatation de la racine aortique avec un
   Z-score > +2

 Critère B

  Antécédents familiaux validant un SEDh

 Critère C
 (au moins 1)

  Douleurs musculo-squelettiques d’au moins deux membres

  Douleurs chroniques de plus de 3 mois

  Luxations récurrentes des articulations ou franche instabilité articulaire, en l'absence
  de traumatisme

 

Critère 3

  • Absence de fragilité cutanée inhabituelle qui évoque d'autres types de SED.
  • Exclusion d'autres pathologies du tissu conjonctif héritées ou acquises, incluant les pathologies auto-immunes rhumatologiques.
    Chez les patients avec une pathologie du tissu conjonctif acquise (ex.: lupus, polyarthrite rhumatoïde, etc.), un diagnostic additionnel de SEDh nécessite la validation des caractéristiques A et B du critère 2. Les caractéristiques C du critère 2 (douleur chronique et/ou instabilité) ne peuvent pas être prises en compte pour diagnostiquer le SEDh dans cette situation.
  • Exclusion des diagnostics différentiels associés à une hypermobilité articulaire en raison d'une hypotonie et/ou d’une laxité du tissu conjonctif.
    Ces diagnostics différentiels incluent notamment (mais pas seulement) les pathologies neuromusculaires (ex. : myopathie de Bethlem), d'autres pathologies héréditaires du tissu conjonctif (ex. : autres types de SED, syndrome de Loeys-Dietz, syndrome de Marfan), et des dysplasies squelettiques (ex. : ostéogenèse imparfaite). L'exclusion de ces diagnostics différentiels est basée sur l’histoire de la maladie, l'examen physique, et/ou la biologie moléculaire selon les cas.

La prise en charge des SED-NV

À ce jour, il n’existe pas de traitement curatif pour les SED-NV.

Néanmoins une prise en charge sur le long terme consiste à prévenir les atteintes cutanées, les retentissements fonctionnels et les douleurs.

Cette prise en charge est donc fondamentale. Elle doit être multidisciplinaire et basée sur les symptômes. Elle dépend également du type de SED-NV, avec pour objectifs de la prise en charge, le maintien de l’autonomie des patients dans leur quotidien.

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Prise en charge de l’hyperlaxité articulaire et de ses complications

La kinésithérapie et la rééducation fonctionnelle (psychomotricité, ergothérapie, orthoptie …) sont reconnues comme des éléments indispensables dans la prise en charge des altérations musculo-squelettiques et doivent être adaptées aux déficiences fonctionnelles de chaque patient. Le travail de reprogrammation sensitivo-motrice et en particulier de proprioception est le renforcement musculaire. Des exercices à faible résistance, comme la marche, le vélo et la natation, pour augmenter le tonus musculaire, la force du tronc et des extrémités peuvent améliorer la stabilité des articulations. De plus, l'entraînement en force est bénéfique pour la stabilisation des articulations et l'hypotonie.

Si la kinésithérapie n'est pas suffisante ou facilement applicable pour améliorer la stabilité des articulations et réduire les douleurs associées, des orthèses peuvent être utilisées pour fournir un soutien supplémentaire aux articulations instables. Un fauteuil roulant peut également maintenir une autonomie pour certaines activités néanmoins il est très important de maintenir au maximum la musculature et de limiter le recours fauteuil aux périodes hyperalgiques ou de grande fatigabilité.

Une prise en charge en médecine de la douleur est également très utile (traitement médicamenteux per os pour les poussées hyperalgiques, ou les douleurs chroniques, traitements locaux type Versatis, préparation pharmaceutique locale de Baclofène … et techniques alternatives type autohypnose, relaxation…). Dans certaines situations, une infiltration d’anti-inflammatoires pourra être proposée pour soulager les douleurs du patient. En cas d’échec des traitements médicamenteux et orthopédiques, il peut être discuté de pratiquer une intervention chirurgicale. Néanmoins vu les difficultés de cicatrisation et la texture anormale du tissu conjonctif, ces chirurgies doivent être réfléchies et réalisées par des équipes chirurgicales habituées à la prise en charge de ces patients.

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Prise en charge d’une possible fragilité osseuse

Certains patients SED-NV sont sujets à une augmentation du risque de fracture. C’est le cas des formes cliniques chevauchantes entre ostéogenèses imparfaites et Ehlers-Danlos de type hypermobile en lien avec des mutations des gènes COL1A1 et COL1A2. Chez ces personnes, la supplémentation en vitamine D peut maintenir la densité osseuse et aider à prévenir le risque fracturer, en plus de l’activité physique (qui stimule la production osseuse).

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Prise en charge cardiovasculaire

Certains SED-NV peuvent être associés à un risque accru de rupture de la paroi artérielle et d'anévrismes, et il est recommandé, comme pour les SED vasculaires, d’effectuer un suivi régulier par imagerie non invasive (échographie, angio-IRM ou angioscanner). Il faut bien spécifier que le risque vasculaire est faible en dehors du syndrome d’Ehlers-Danlos de type vasculaire : quelques cas publiés dans le SED classique, SED périodontal, et le SED cyphoscoliotique .Si une dilatation anormale de l’aorte est détectée, des β bloquants peuvent être prescrits et le suivi cardiologique est adapté et référé à une équipe experte.

D’autre part, les SED-NV prédisposent, et de façon plus fréquente, à des valvulopathies progressives, notamment le SED cardiaque valvulaire. Le suivi échographique cardiaque doit donc être régulier. Une chirurgie cardiaque pourra être préconisée si des anomalies valvulaires importantes sont détectées.

De manière anecdotique, si la fréquence cardiaque a du mal à se stabiliser lors du passage de la position debout à allongée, elle peut être le signe d’un syndrome de tachycardie orthostatique posturale (STOP). Dans ce cas, il est recommandé de consulter un cardiologue, d’utiliser une contention veineuse et d’éviter la station debout prolongée et le passage brutal en position debout, d’avoir une alimentation salée suffisante, et des exercices physiques à faible intensité pour le bas du corps afin d’améliorer la circulation sanguine.

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Prise en charge pulmonaire

Certains patients atteints de SED-NV ont un risque accru de développer des problèmes pulmonaires comme un syndrome d’apnées du sommeil ou des blockpnées. En cas de syndrome d’apnées du sommeil, une ventilation non invasive nocturne pourra prescrite par un pneumologue.

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Prise en charge gastro-entérologique et uronéphrologique

Chez les patients avec SED-NV, les troubles fonctionnels gastro-intestinaux sont fréquents : reflux gastro-œsophagien, dysphagie, épigastralgies, ballonnements, douleurs récurrentes, constipation, diarrhées, colopathie fonctionnelle…Les SED-NV exposent également à un risque plus élevé de : hernies abdominales récidivantes, prolapsus rectal et vésical, ptose des organes internes, hernie diaphragmatique, mégacôlon. Les traitements par inhibiteur de la pompe à proton et laxatifs peuvent permettre de soulager certains symptômes.

Les patients avec SED-NV peuvent présenter des signes fonctionnels urinaires (incontinence, urgenterie, nycturie, infections). Une rééducation périnéale par un kinésithérapeute, avec programme d’exercices à domicile, peut être nécessaire.

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Prise en charge obstétricale

Avant la grossesse, il est recommandé pour les femmes atteintes d’un SED-NV de consulter un généticien afin de bien préciser le type de SED-NV. En effet, les risques associés pendant la grossesse sont spécifiques aux types de SED et dépendent du mode de transmission. Notamment tous les SED-NV de transmission autosomique récessive (SED classique-like, SED cyphoscoliotique, SED spondylodysplastique …) n’ont aucun risque d’être transmis à la descendance (sauf si le conjoint est apparenté à elle).

Les coloscopies ne sont pas contre indiquées mais doivent être justifiées et prudentes

De plus, la grossesse chez les femmes atteintes de SED-NV peut conduire à des complications liées à la fragilité des tissus: des saignements– doivent en effet toujours être anticipés. Une consultation pré-conventionnelle ou en début de grossesse avec un obstétricien est donc recommandée. Dans les SED-NV, les principaux risques sont la prématurité par rupture prématurée des membranes et la déchirure périnéale au moment de l’accouchement. Il n’existe pas de recommandation sur le mode d’accouchement optimal qui sera discuté au cas par cas.

Un suivi psychologique peut également être proposé.

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Prise en charge des atteintes cutanées

Chez les patients présentant une fragilité cutanée sévère (en particulier les personnes atteintes de SED classique ou dermatosparaxis), la prévention des traumatismes est encouragée en adoptant un mode de vie adapté et en utilisant des protections (comme un casque, des protège-tibias, des genouillères …), en particulier chez les enfants pendant les activités sportives.

Les plaies profondes ou sévères chez ces patients doivent être suturées de manière particulière (double plan dermique ; points plus plus nombreux que d’habitude ; fil non résorbable) et les sutures doivent être laissées en place plus longtemps pour empêcher un lâchage de sutures et l'étirement de la cicatrice. Les points peuvent être consolidés par des stéristrips pour aider à empêcher l'étirement de la cicatrice, mais doivent être retirés avec soin pour éviter d'endommager la peau.


Pour en savoir +

PNDS Syndromes Ehlers-Danlos non vasculaires 

Ce protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) explicite aux professionnels concernés la prise en charge diagnostique et thérapeutique optimale et le parcours de soins d'un patient atteint du syndrome d’Ehlers-Danlos Non Vasculaire. Il a été élaboré par le centre de référence des Maladies Osseuses Constitutionnelles (MOC) sous l’égide de la filière OSCAR, à l’aide d’une méthodologie proposée par la HAS. Il n’a pas fait l’objet d’une validation par la HAS qui n’a pas participé à son élaboration.

> Consulter en ligne sur le site de la HAS

Références

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