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Les publications

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Janvier 2021

Une nouvelle méthode de traitement contre l’hypercalcémie
Une étude publiée dans la revue Nature Communications par Gilles Laverny et Daniel Metzger (Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Université de Strasbourg), en collaboration avec Natacha Rochel (IGBMC), Arnaud Molin (Hôpital Universitaire de Caen) et Agnès Linglart (Filière OSCAR, CRMR CAP, Hôpital Bicêtre Paris Sud) a permis d’identifier une petite molécule qui permet de normaliser les taux de calcium lors d’une hypercalcémie induite par une surproduction de vitamine D.
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Novembre 2020

INSERM UMR 1163 - IMAGINE - Bases moléculaires et physiopathologiques des ostéochondrodysplasie
De nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement de l'achondroplasie

L'achondroplasie est la forme la plus courante de nanisme humain. Le mécanisme moléculaire de l'achondroplasie a été élucidée en 1994 avec l'identification du récepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR3) comme gène causal. Les mutations faux-sens entraînent l'activation du FGFR3 et ses voies de signalisation en aval, perturbant la chondrogenèse, l'ostéogenèse et l'élongation des os ce qui provoque l’achondroplasie. Une compréhension plus précise des aspects cliniques et moléculaires de l'achondroplasie a permis de développer de nouvelles approches thérapeutiques. Celles-ci sont basées sur: une compréhension claire de l'histoire naturelle de la maladie; études précliniques de preuve de concept sur des modèles murins; et l'état actuel des connaissances concernant le FGFR3 et les voies homéostatiques du cartilage de croissance. Cette revue fournit un bref aperçu des modèles précliniques murins d'achondroplasie qui ont conduit à de nouvelles stratégies thérapeutiques non chirurgicales appliquées aux enfants atteints d'achondroplasie dans le cadre d'essais cliniques.

Legeai-Mallet L, Savarirayan R. Novel therapeutic approaches for the treatment of Achondroplasia, Bone. 2020;115579.
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INSERM 1185 - Endocrinologie et Physiopathologie
Des recommandations pour le diagnostic et le traitement de la pseudohypoparathyroïdie et des troubles associés : un outil pratique mis à jour pour les médecins et les patients

Les patients atteints de pseudohypoparathyroïdie (PHP) ou de troubles apparentés sont caractérisés par des signes physiques qui peuvent inclure une brachydactylie, une petite taille, une corpulence trapue, une obésité précoce, des ossifications ectopiques, des troubles neurologiques, ainsi qu'une résistance à l'hormone parathyroïdienne. (PTH). En plus de ces altérations, les patients peuvent développer d'autres résistances hormonales, entraînant une hypothyroïdie, un hypogonadisme et un déficit en hormone de croissance (GH), une croissance altérée sans preuves mesurables d'anomalies hormonales, un diabète de type 2 et des problèmes squelettiques avec limitation potentiellement sévère de mobilité. La PHP et les troubles associés sont principalement déterminés par un diagnostic clinique. Compte tenu de la variabilité des signes radiologiques, biochimiques et cliniques, l'établissement du diagnostic moléculaire est d'une importance cruciale pour les patients. Il facilite la prise en charge, y compris la prévention des complications, le dépistage et le traitement des déficits endocriniens, des mesures de soutien et des conseils génétiques appropriés. Basé sur la première déclaration de consensus international pour ces troubles, cet article fournit un outil mis à jour et prêt à l'emploi pour aider les médecins et les patients à décrire les interventions pertinentes et leur calendrier. Une approche coordonnée et multidisciplinaire tout au long de la vie est recommandée, commençant dans la mesure du possible dès la petite enfance et se poursuivant tout au long de l'âge adulte avec une transition appropriée et opportune des soins pédiatriques aux soins pour adultes.

Mantovani G, Bastepe M, Monk D, de Sanctis L, Thiele S, Ahmed SF, Bufo R, Choplin T, De Filippo G, Devernois G, Eggermann T, Elli FM, Garcia Ramirez A, Germain-Lee EL, Groussin L, Hamdy NAT, Hanna P, Hiort O, Jüppner H, Kamenický P, Knight N, Le Norcy E, Lecumberri B, Levine MA, Mäkitie O, Martin R, Martos-Moreno GÁ, Minagawa M, Murray P, Pereda A, Pignolo R, Rejnmark L, Rodado R, Rothenbuhler A, Saraff V, Shoemaker AH, Shore EM, Silve C, Turan S, Woods P, Zillikens MC, Perez de Nanclares G, Linglart A, Recommendations for Diagnosis and Treatment of Pseudohypoparathyroidism and Related Disorders: An Updated Practical Tool for Physicians and Patient Horm Res Paediatr. 2020;1-15.
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UMR 7365 CNRS-Université de Lorraine
Dans le domaine de la recherche ostéoarticulaire, les investigations portant sur la biologie du cartilage ont été entravées par l’efficacité de la transfection non-virale des chondrocytes.

Les liposomes sont un système de vectorisation prometteur grâce à leur structure organisée en bicouche lipidique similaire à la membrane cellulaire. Dans cet article, les auteurs ont utilisé la lécithine naturelle de colza, qui contient un taux élevé d'acides gras mono et polyinsaturés, évaluer la cytocompatibilité de ces phospholipides comme potentiels transporteurs de biomolécules pour la médecine régénérative articulaire. Les résultats montrent que des concentrations appropriées de nanoliposome colza la lécithine inférieure à 500 µg / mL ne présentait pas de cytotoxicité sur les chondrocytes [VC1] et n'a induit aucune altération de leur phénotype. Dans l'ensemble, ces résultats démontrent que ces nanoliposomes pourraient représenter un nouveau vecteur naturel pour administrer des substances actives dans les cellules cartilagineuses.

Bianchi A, Velot É, Kempf H, et al. Nanoliposomes from Agro-Resources as Promising Delivery Systems for Chondrocytes. Int J Mol Sci. 2020;21. 3436.
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UR2496 - Pathologies, Imagerie et Biothérapies Orofaciales
Le développement des enthésopathies et des lésions structurelles osseuses et articulaires chez un modèle murin de l’hypophosphatémie liée à l'X

L'hypophosphatémie liée à l'X (XLH) est une maladie génétique rare causée par des mutations inactivatrices du gène PHEX (Phosphate-regulating endopeptidase homologue X-linked), et caractérisée par des déformations squelettiques sévères associées à une petite taille, une ostéomalacie et des abcès dentaires spontanés récurrents. En vieillissant, les patients adultes développent des calcifications des tendons et des ligaments au niveau de leurs sites d'insertion (enthésophytes) et des arthropathies qui affectent de façon significative leur qualité de vie. Afin de mieux comprendre l’évolution de ces lésions et d’améliorer leur prise en charge, notre travail a consisté à caractériser l'apparition et le développement d'enthésophytes et de manifestations ostéo-articulaires chez la souris Hyp, un modèle murin de XLH, par un suivi micro-CT in vivo pendant 12 mois. De façon comparable aux patients adultes atteints de XLH, les souris Hyp ont développé au cours de la vie des enthésophytes périphériques, des altérations de l’articulation coxo-fémorale, des érosions de l’articulation sacro-iliaque et des calcifications périarticulaires. Ces lésions étaient déjà présentes à 3 mois et se sont progressivement aggravées avec le temps alors qu’aucune anomalie n'a été observée chez les souris témoins. Cependant, malgré une cyphose marquée, aucune souris Hyp ne présentait d'enthésophyte au niveau de la colonne vertébrale. Les analyses histologiques et immunohistochimiques ont confirmé la présence d’enthésophytes et d’altérations ostéo-articulaires chez les souris Hyp et suggère un lien entre le développement de ces lésions et une modification des contraintes mécaniques dues aux anomalies de minéralisation osseuse. L’étude de l’histoire naturelle de l’XLH chez le modèle murin Hyp montre que les enthésophytes périphériques et les altérations ostéo-articulaires se développent précocement et s'aggravent progressivement avec le temps. Nos résultats mettent en évidence la pertinence de ce modèle préclinique pour évaluer de nouvelles thérapies visant à prévenir les complications osseuses et articulaires de l’XLH.

Faraji-Bellée C A, Cauliez A, Salmon B, Fogel O, Zhukouskaya V, Benoit A, Schinke T, Roux C, Linglart A, Miceli-Richard C, Chaussain C, Briot K, Bardet C. Development of Enthesopathies and Joint Structural Damage in a Murine Model of X-Linked Hypophosphatemia. Front. Cell Dev. Biol., 2020,
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Juillet 2020

Les mutations homozygotes de perte de fonction dans CCDC134 sont responsables d'une forme grave d'ostéogenèse imparfaite

L'ostéogenèse imparfaite (OI) est un trouble de fragilité osseuse primaire avec une prévalence estimée à 1 naissance sur 15 000. La majorité des cas d'OI est héritée de manière autosomique dominante, tandis que 5% à 10% sont des formes récessives ou liées à l'X. Jusqu'à présent, environ 5% des cas d'OI restent sans mutation démontrée, soutenant l'implication d'autres gènes dans le spectre de la maladie. Par séquençage de l'exome entier, les auteurs ont identifié un variant homozygote (c.2T> C) dans le gène CCDC134 chez 3 patients de 2 familles non apparentées avec une fragilité osseuse sévère qui ne répond pas au traitement aux bisphosphonates; les patients présentent une petite taille, des os longs fins avec une pseudarthrose mais pas de dentinogenèse imparfaite. CCDC134 code pour une protéine sécrétée largement exprimée et impliquée dans la régulation de certaines voies de signalisation des protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK). Les analyses par Western blot et immunofluorescence ont confirmé l'absence de la protéine CCDC134 dans les cellules des patients par rapport aux témoins. En outre, les auteurs ont démontré que les mutations dans CCDC134 sont associées à une augmentation de la phosphorylation des MAPK, à une diminution de l'expression de COL1A1 et OPN et à une minéralisation réduite dans les ostéoblastes des patients par rapport aux témoins. Ces données confirment que CCDC134 est un nouveau gène impliqué dans une forme récessive d'ostéogenèse imparfaite sévère progressivement déformante (type III).

J. Dubail, P. Brunelle, G. Baujat, C. Huber, M. Doyard, C. Michot, P. Chavassieux , A. Khairouni, V. Topouchian, S. Monnot, E. Koumakis, V. Cormier-Daire
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Cellules ATDC5 comme modèle de néosynthèse, maturation et assemblage de la matrice extracellulaire du cartilage

Les collagènes fibrillaires et les protéoglycanes (PG) sont les principaux constituants des matrices extracellulaires (ECM). Ils possèdent de nombreuses modifications post-traductionnelles (PTM) cruciales pour les propriétés biomécaniques des différents tissus. Les mécanismes qui déterminent ces PTM restent méconnus, notamment parce que les lignées cellulaires disponibles ne résument pas la grande complexité des mécanismes impliqués. Les cellules ATDC5 sont un modèle de développement du cartilage largement utilisé, mais il reste principalement décrit aux niveaux histologique et transcriptionnel. Dans cet article, les auteurs ont tenté d’élucider dans quelle mesure ce modèle récapitule les processus de synthèse et d'assemblage de l'ECM tels qu'ils se déroulent dans le développement du cartilage.  Ces travaux ouvrent une nouvelle voie pour l’étuder des mécanismes qui régulent les événements de maturation du collagène.

D. Wilhelm, H. Kempf, A. Bianchi, Jean-Baptiste Vincourt  - J. Proteomics . 2020, 15, 103718.
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L'expression du récepteur d'acide lysophosphatidique de type 1 dans la lignée cellulaire ostéoblastique contrôle à la fois la minéralisation osseuse et la spécification des ostéocytes

L'acide lysphosphatidique (LPA) est un médiateur lipidique naturel dont les fonctions biologiques affectent de nombreux organes, dont le tissu os. La participation du LPA dans l’ostéogenèse a été mise en évidence dans un modèle murin dans lequel l’expression de son récepteur LPA1 a été désactivé de façon globale (Lpar1-/-). Ces animaux présentent un défaut de croissance. Le LPA apparaît comme une molécule intervenant sur les cellules du remodelage osseux, les ostéoblastes qui sont responsables de la formation osseuse, et les ostéoclastes qui résorbent l'os. LPA1 est le récepteur du LPA le plus omniprésent parmi les 6 membres de la famille des récepteurs LPA (LPA1-6). Pour mieux comprendre le rôle spécifique du LPA, les auteurs ont généré des souris dont l’expression du récepteur LPA1   a été spécifiquement désactivé dans la lignée ostéoblastique (Lpar1-∆Ob). De façon surprenante, les souris Lpar1-∆Ob ne présentent pas les mêmes défauts osseux que les souris Lpar1-/- mais ont révélé une baisse de la minéralisation osseuse et réduction de l’épaisseur de l’os corticale, ainsi qu'une augmentation de la porosité osseuse. In vitro, les ostéoblastes primaires Lpar1-∆Ob et cl1-Ob-Lpar1-/- immortalisés ont révélé expression prématurée de la phosphatase alcaline, une prolifération cellulaire réduite associée à une diminution de l'accumulation nucléaire de YAP-P et une activité de minéralisation réduite. Par ailleurs, la réduction de l'expression des marqueurs ostéocytaire précoces de la différenciation (E11) et tardifs (DMP1, DKK1, SOST) ex vivo dans des fractions ostéocytaires enrichies à partir d'explants osseux de souris Lpar1-∆Ob montre une nette altération de la fonction des ostéocytes. De plus, l'expression d'E11 et la formation de dendrite induites par le FGF2 sont nettement altérées à la fois dans les ostéoblastes primaires Lpar1-∆Ob et immortalisés cl1-Ob-Lpar1 - / -. Ces résultats suggèrent un nouveau rôle pour le LPA dans le contrôle de la masse osseuse via la minéralisation osseuse et la fonction des ostéocytes.

C. A. Alioli, L. Demesmay, S. Laurencin-Dalacieux, N. Beton, D. Farlay, H. Follet, S. Amir, F. Duboeuf, J. Chun, R. Rivera, D. Bouvard, I. Machuca-Gayet, J. P. Salles, I. Gennero, O. Peyruchaud - Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell. Biol. Lipids. 2020 21;1865(8):158715.
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Février 2020

EA4691 BIOS: biomatériaux et inflammation en site osseux

Les porcs déficients en canal CFTR présentent des altérations de la microarchitecture et de la composition osseuse à la naissance

L'absence de fonction du canal CFTR est à l'origine de la mucoviscidose, maladie génétique entraînant notamment des atteintes pulmonaires sévères, une croissance réduite et une l'ostéopénie chez les patients. Chez les jeunes enfants atteints de mucoviscidose, la densité et la force osseuses sont de plus en plus fréquemment détectées, avant même l'apparition de manifestations pulmonaires importantes, suggérant une origine développementale et un rôle du déficit de fonction du canal CFTR dans la pathogenèse de la maladie osseuse. Le rôle du canal CFTR dans le métabolisme osseux n'est pas clair et les études fondamentales sur l'homme ne sont pas réalisables. La suppression du CFTR chez les porcs montre, à la naissance, des malformations sévères similaires à celles de l'Homme dans l'intestin, les voies respiratoires, le pancréas, le foie et l'appareil reproducteur masculin. Les auteurs ont comparé les propriétés microstructurales des fémurs aux niveaux des zones corticales et trabéculaires. Les compositions chimiques de ces différentes zones ont également été étudiées chez des porcs mâles et femelles déficients en CFTR et ont été comparées. La perte de CFTR à une influence directe sur la composition et le métabolisme osseux chez les porcelets

J. Braux, M.-L. Jourdain, C. Guillaume, V. Untereiner, O. Piot, A. Baehr, N. Klymiuk, N. Winter, M. Berri, D. Buzoni-Gatel, I. Caballeroe, A. Guillonf, M. Si-Taharf, J. Jacquota, F. Velard,.J. Cyst. Fibros. 2020
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INSERM UMR 1109 - RNM - Bone and Cartilage Régénération :

Étude préclinique de sécurité d'un pansement thérapeutique combiné pour la régénération ostéoarticulaire

L'espérance de vie prolongée et l'augmentation des traumatismes accidentels entraîne une augmentation des interventions chirurgicales ostéoarticulaires. L'arthroplastie, est la principale option clinique pour traiter les lésions ostéoarticulaires mais présente des limites et des inconvénients. Dans cet article, les auteurs ont testé la sécurité préclinique de l'implant innovant ARTiCAR pour le traitement des lésions ostéoarticulaires. Grâce à l'association de deux médicaments innovants, un pansement polymérique d’os nano fibreux et des cellules souches mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse, ARTiCAR favorise la régénération osseuse sous-chondrale et cartilagineuse. Dans ce travail, l'ARTiCAR montre 1) la faisabilité dans le traitement des défauts ostéochondraux dans un grand modèle animal, 2) la possibilité de surveiller de manière non invasive le processus de guérison et 3) la sécurité globale de deux modèles animaux selon les normes précliniques BPL. Les données indiquent qu’ARTiCAR respecte les directives réglementaires internationales ; l'ARTiCAR pourrait donc faire l’objet d’un essai clinique de phase I.

L. Keller, L. Pijnenburg, Y. Idoux-Gillet, F. Bornert, L. Benameur, M. Tabrizian, P. Auvray, P. Rosset, R. M. Gonzalo-Daganzo, E. Gómez Barrena, L. Gentile, N. Benkirane-Jessel Nat Commun, 2019, 10, 2156 
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UMR 5237 CNRS - CRBM - GTPases Rho et biologie des ostéoclastes

Dock5 est un nouveau régulateur de l'instabilité dynamique des microtubules dans les ostéoclastes

L'homéostasie osseuse est régulée tout au long de la vie par l’actions de deux types de cellules spécialisées les ostéoblastes, responsables de la formation osseuse et ostéoclastes résorbant l’os. Une étape importante de la résorption osseuse est la dissolution de la fraction minérale de l'os par la sécrétion d’acide chlorhydrique. Afin de maintenir ce micro-environnement acide, nécessaire à la résorption, les ostéoclastes sont attachés à l’os par une structure d'adhérence complexe composé principalement d’actine et de microtubules. Les auteurs de l’article ont montré qu’un des éléments essentiels à la formation de cette structure est la protéine de signalisation DOCK-5. Les expériences décrites ont mis en évidence le double rôle de cette protéine qui participe à la fois à la régulation de l’organisation de l’actine et à la stabilité des microtubules. Sans ces deux éléments, la résorption osseuse ne peut avoir lieu. Ces résultats renforcent le fait qu'il s'agit d'une cible thérapeutique intéressante pour les pathologies ostéolytiques.

S. Guimbal, A. Morel, D. Guerit, M. Chardon, A. Blangy, and V. Vives Biol. Cell 2019, 111, 271-283 

WO2019197659 (worldwide.espacenet.com/patent/search/family/062104206/publication/WO2019197659A1)
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INSERM UMR 1163 - IMAGINE - Bases moléculaires et physiopathologiques des ostéochondrodysplasies

Des variantes bialléliques du gène KYNU sont responsables d'un syndrome multisystémique avec hyperphalangisme des mains

Le syndrome de Catel-Manzke (SCM) se caractérise principalement par une hyperphalangie et une clinodactylie de l'index associées et une séquence de Pierre Robin, et peut être associé à d’autres anomalies du développement (malformation cardiaque, petite taille). Récemment, une mutation dans le gène de la Thymidine diphosphate glucose 2,6 4,6-dehydratase (TGDS) a été identifié comme une des causes du SCM, mais elle n’a pas été retrouvée, dans tous les cas de SCM. L’objectif de cet article était d’identifier d'autres gènes à l'origine du SCM. Par séquençage haut débit de type exome, les auteurs ont identifié des variantes bialléliques du gène KYNU. Ce gène code pour la kynureninase, enzyme qui catalyse le clivage de la kynurénine en acide anthranilique et les mutations sont responsables d'un déficit de cet enzyme. Ces résultats suggèrent un lien direct entre ce déficit enzymatique et les anomalies du développement observées dans le SCM: hyperphalangisme, malformations cardiaques, petite taille et retard de développement. Les auteurs suggèrent l’analyse des acides organiques urinaires chez les patients suspects de syndrome de Catel-Manzke, en particulier chez ceux présentant des défauts cardiaques ou vertébraux et sans mutation du TGDS.

N. Ehmke, K. Cusmano-Ozog, R. Koenig, M. Holtgrewe, B. Nur, E. Mihci, H. Babcock, C. Gonzaga-Jauregui, J. D. Overton, J. Xiao, A. Martinez, M. Muenke, A. Balzer, J. Jochim, N. El Choubassi, B. Fischer-Zirnsak, C. Huber, U Kornak, S. Elsea, V. Cormier-Daire, CU. R. Ferreira Bone, 2020
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INSERM UMR 7370 - LP2M - Ostéoimmunologie, niches et inflammation

L’Obésité chez les patients achondroplasiques: des preuves à la surveillance médicale

L'achondroplasie est une maladie génétique rare représentant la forme la plus courante de nanisme a membres courts. Elle se caractérise par des anomalies de croissance osseuse et une forte prédisposition à l'obésité abdominale dont les causes sont inconnues. Malgré l'intérêt suscité à la fin du XXe siècle, il existe encore très peu de données disponibles sur cet aspect de la pathologie. Aujourd'hui, l'intérêt monte à nouveau et certaines études proposent désormais des hypothèses et des orientations pour la prise en charge des patients. Ces données confirment que l'obésité est un problème de santé majeur dans l'achondroplasie, nécessitant une prise en charge clinique précoce mais complexe. Les soins d'anticipation doivent viser à identifier les enfants à haut risque de développer une obésité et à intervenir pour prévenir les complications métaboliques chez l'adulte. Dans cette revue, les auteurs ont regroupé les données disponibles caractérisant l'obésité dans l'achondroplasie et nous identifions les outils actuellement utilisés pour surveiller l'obésité chez ces patients.

Saint-Laurent C, Garde-Etayo L, Gouze E - Orphanet J Rare Dis. 2019, 14;14(1):253. 
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