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Focus sur la recherche

Juillet 2020

Les mutations homozygotes de perte de fonction dans CCDC134 sont responsables d'une forme grave d'ostéogenèse imparfaite

L'ostéogenèse imparfaite (OI) est un trouble de fragilité osseuse primaire avec une prévalence estimée à 1 naissance sur 15 000. La majorité des cas d'OI est héritée de manière autosomique dominante, tandis que 5% à 10% sont des formes récessives ou liées à l'X. Jusqu'à présent, environ 5% des cas d'OI restent sans mutation démontrée, soutenant l'implication d'autres gènes dans le spectre de la maladie. Par séquençage de l'exome entier, les auteurs ont identifié un variant homozygote (c.2T> C) dans le gène CCDC134 chez 3 patients de 2 familles non apparentées avec une fragilité osseuse sévère qui ne répond pas au traitement aux bisphosphonates; les patients présentent une petite taille, des os longs fins avec une pseudarthrose mais pas de dentinogenèse imparfaite. CCDC134 code pour une protéine sécrétée largement exprimée et impliquée dans la régulation de certaines voies de signalisation des protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK). Les analyses par Western blot et immunofluorescence ont confirmé l'absence de la protéine CCDC134 dans les cellules des patients par rapport aux témoins. En outre, les auteurs ont démontré que les mutations dans CCDC134 sont associées à une augmentation de la phosphorylation des MAPK, à une diminution de l'expression de COL1A1 et OPN et à une minéralisation réduite dans les ostéoblastes des patients par rapport aux témoins. Ces données confirment que CCDC134 est un nouveau gène impliqué dans une forme récessive d'ostéogenèse imparfaite sévère progressivement déformante (type III).

J. Dubail, P. Brunelle, G. Baujat, C. Huber, M. Doyard, C. Michot, P. Chavassieux , A. Khairouni, V. Topouchian, S. Monnot, E. Koumakis, V. Cormier-Daire

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Cellules ATDC5 comme modèle de néosynthèse, maturation et assemblage de la matrice extracellulaire du cartilage

Les collagènes fibrillaires et les protéoglycanes (PG) sont les principaux constituants des matrices extracellulaires (ECM). Ils possèdent de nombreuses modifications post-traductionnelles (PTM) cruciales pour les propriétés biomécaniques des différents tissus. Les mécanismes qui déterminent ces PTM restent méconnus, notamment parce que les lignées cellulaires disponibles ne résument pas la grande complexité des mécanismes impliqués. Les cellules ATDC5 sont un modèle de développement du cartilage largement utilisé, mais il reste principalement décrit aux niveaux histologique et transcriptionnel. Dans cet article, les auteurs ont tenté d’élucider dans quelle mesure ce modèle récapitule les processus de synthèse et d'assemblage de l'ECM tels qu'ils se déroulent dans le développement du cartilage.  Ces travaux ouvrent une nouvelle voie pour l’étuder des mécanismes qui régulent les événements de maturation du collagène.

D. Wilhelm, H. Kempf, A. Bianchi, Jean-Baptiste Vincourt 

J. Proteomics . 2020, 15, 103718.

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L'expression du récepteur d'acide lysophosphatidique de type 1 dans la lignée cellulaire ostéoblastique contrôle à la fois la minéralisation osseuse et la spécification des ostéocytes

L'acide lysphosphatidique (LPA) est un médiateur lipidique naturel dont les fonctions biologiques affectent de nombreux organes, dont le tissu os. La participation du LPA dans l’ostéogenèse a été mise en évidence dans un modèle murin dans lequel l’expression de son récepteur LPA1 a été désactivé de façon globale (Lpar1-/-). Ces animaux présentent un défaut de croissance. Le LPA apparaît comme une molécule intervenant sur les cellules du remodelage osseux, les ostéoblastes qui sont responsables de la formation osseuse, et les ostéoclastes qui résorbent l'os. LPA1 est le récepteur du LPA le plus omniprésent parmi les 6 membres de la famille des récepteurs LPA (LPA1-6). Pour mieux comprendre le rôle spécifique du LPA, les auteurs ont généré des souris dont l’expression du récepteur LPA1   a été spécifiquement désactivé dans la lignée ostéoblastique (Lpar1-∆Ob). De façon surprenante, les souris Lpar1-∆Ob ne présentent pas les mêmes défauts osseux que les souris Lpar1-/- mais ont révélé une baisse de la minéralisation osseuse et réduction de l’épaisseur de l’os corticale, ainsi qu'une augmentation de la porosité osseuse. In vitro, les ostéoblastes primaires Lpar1-∆Ob et cl1-Ob-Lpar1-/- immortalisés ont révélé expression prématurée de la phosphatase alcaline, une prolifération cellulaire réduite associée à une diminution de l'accumulation nucléaire de YAP-P et une activité de minéralisation réduite. Par ailleurs, la réduction de l'expression des marqueurs ostéocytaire précoces de la différenciation (E11) et tardifs (DMP1, DKK1, SOST) ex vivo dans des fractions ostéocytaires enrichies à partir d'explants osseux de souris Lpar1-∆Ob montre une nette altération de la fonction des ostéocytes. De plus, l'expression d'E11 et la formation de dendrite induites par le FGF2 sont nettement altérées à la fois dans les ostéoblastes primaires Lpar1-∆Ob et immortalisés cl1-Ob-Lpar1 - / -. Ces résultats suggèrent un nouveau rôle pour le LPA dans le contrôle de la masse osseuse via la minéralisation osseuse et la fonction des ostéocytes.

C. A. Alioli, L. Demesmay, S. Laurencin-Dalacieux, N. Beton, D. Farlay, H. Follet, S. Amir, F. Duboeuf, J. Chun, R. Rivera, D. Bouvard, I. Machuca-Gayet, J. P. Salles, I. Gennero, O. Peyruchaud

Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell. Biol. Lipids. 2020 21;1865(8):158715.

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Février 2020

EA4691 BIOS: biomatériaux et inflammation en site osseux

Les porcs déficients en canal CFTR présentent des altérations de la microarchitecture et de la composition osseuse à la naissance

Résumé : L'absence de fonction du canal CFTR est à l'origine de la mucoviscidose, maladie génétique entraînant notamment des atteintes pulmonaires sévères, une croissance réduite et une l'ostéopénie chez les patients. Chez les jeunes enfants atteints de mucoviscidose, la densité et la force osseuses sont de plus en plus fréquemment détectées, avant même l'apparition de manifestations pulmonaires importantes, suggérant une origine développementale et un rôle du déficit de fonction du canal CFTR dans la pathogenèse de la maladie osseuse. Le rôle du canal CFTR dans le métabolisme osseux n'est pas clair et les études fondamentales sur l'homme ne sont pas réalisables. La suppression du CFTR chez les porcs montre, à la naissance, des malformations sévères similaires à celles de l'Homme dans l'intestin, les voies respiratoires, le pancréas, le foie et l'appareil reproducteur masculin. Les auteurs ont comparé les propriétés microstructurales des fémurs aux niveaux des zones corticales et trabéculaires. Les compositions chimiques de ces différentes zones ont également été étudiées chez des porcs mâles et femelles déficients en CFTR et ont été comparées. La perte de CFTR à une influence directe sur la composition et le métabolisme osseux chez les porcelets

J. Braux, M.-L. Jourdain, C. Guillaume, V. Untereiner, O. Piot, A. Baehr, N. Klymiuk, N. Winter, M. Berri, D. Buzoni-Gatel, I. Caballeroe, A. Guillonf, M. Si-Taharf, J. Jacquota, F. Velard,.J. Cyst. Fibros. 2020

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INSERM UMR 1109 - RNM - Bone and Cartilage Régénération :

Étude préclinique de sécurité d'un pansement thérapeutique combiné pour la régénération ostéoarticulaire

Résumé : L'espérance de vie prolongée et l'augmentation des traumatismes accidentels entraîne une augmentation des interventions chirurgicales ostéoarticulaires. L'arthroplastie, est la principale option clinique pour traiter les lésions ostéoarticulaires mais présente des limites et des inconvénients. Dans cet article, les auteurs ont testé la sécurité préclinique de l'implant innovant ARTiCAR pour le traitement des lésions ostéoarticulaires. Grâce à l'association de deux médicaments innovants, un pansement polymérique d’os nano fibreux et des cellules souches mésenchymateuses dérivées de la moelle osseuse, ARTiCAR favorise la régénération osseuse sous-chondrale et cartilagineuse. Dans ce travail, l'ARTiCAR montre 1) la faisabilité dans le traitement des défauts ostéochondraux dans un grand modèle animal, 2) la possibilité de surveiller de manière non invasive le processus de guérison et 3) la sécurité globale de deux modèles animaux selon les normes précliniques BPL. Les données indiquent qu’ARTiCAR respecte les directives réglementaires internationales ; l'ARTiCAR pourrait donc faire l’objet d’un essai clinique de phase I.

L. Keller, L. Pijnenburg, Y. Idoux-Gillet, F. Bornert, L. Benameur, M. Tabrizian, P. Auvray, P. Rosset, R. M. Gonzalo-Daganzo, E. Gómez Barrena, L. Gentile, N. Benkirane-Jessel Nat Commun, 2019, 10, 2156 

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UMR 5237 CNRS - CRBM - GTPases Rho et biologie des ostéoclastes

Dock5 est un nouveau régulateur de l'instabilité dynamique des microtubules dans les ostéoclastes

L'homéostasie osseuse est régulée tout au long de la vie par l’actions de deux types de cellules spécialisées les ostéoblastes, responsables de la formation osseuse et ostéoclastes résorbant l’os. Une étape importante de la résorption osseuse est la dissolution de la fraction minérale de l'os par la sécrétion d’acide chlorhydrique. Afin de maintenir ce micro-environnement acide, nécessaire à la résorption, les ostéoclastes sont attachés à l’os par une structure d'adhérence complexe composé principalement d’actine et de microtubules. Les auteurs de l’article ont montré qu’un des éléments essentiels à la formation de cette structure est la protéine de signalisation DOCK-5. Les expériences décrites ont mis en évidence le double rôle de cette protéine qui participe à la fois à la régulation de l’organisation de l’actine et à la stabilité des microtubules. Sans ces deux éléments, la résorption osseuse ne peut avoir lieu. Ces résultats renforcent le fait qu'il s'agit d'une cible thérapeutique intéressante pour les pathologies ostéolytiques.

S. Guimbal, A. Morel, D. Guerit, M. Chardon, A. Blangy, and V. Vives Biol. Cell 2019, 111, 271-283 

WO2019197659 (https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/062104206/publication/WO2019197659A1?called_by=epo.org&q=WO2019197659)

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INSERM UMR 1163 - IMAGINE - Bases moléculaires et physiopathologiques des ostéochondrodysplasies

Des variantes bialléliques du gène KYNU sont responsables d'un syndrome multisystémique avec hyperphalangisme des mains

Le syndrome de Catel-Manzke (SCM) se caractérise principalement par une hyperphalangie et une clinodactylie de l'index associées et une séquence de Pierre Robin, et peut être associé à d’autres anomalies du développement (malformation cardiaque, petite taille). Récemment, une mutation dans le gène de la Thymidine diphosphate glucose 2,6 4,6-dehydratase (TGDS) a été identifié comme une des causes du SCM, mais elle n’a pas été retrouvée, dans tous les cas de SCM. L’objectif de cet article était d’identifier d'autres gènes à l'origine du SCM. Par séquençage haut débit de type exome, les auteurs ont identifié des variantes bialléliques du gène KYNU. Ce gène code pour la kynureninase, enzyme qui catalyse le clivage de la kynurénine en acide anthranilique et les mutations sont responsables d'un déficit de cet enzyme. Ces résultats suggèrent un lien direct entre ce déficit enzymatique et les anomalies du développement observées dans le SCM: hyperphalangisme, malformations cardiaques, petite taille et retard de développement. Les auteurs suggèrent l’analyse des acides organiques urinaires chez les patients suspects de syndrome de Catel-Manzke, en particulier chez ceux présentant des défauts cardiaques ou vertébraux et sans mutation du TGDS.

N. Ehmke, K. Cusmano-Ozog, R. Koenig, M. Holtgrewe, B. Nur, E. Mihci, H. Babcock, C. Gonzaga-Jauregui, J. D. Overton, J. Xiao, A. Martinez, M. Muenke, A. Balzer, J. Jochim, N. El Choubassi, B. Fischer-Zirnsak, C. Huber, U Kornak, S. Elsea, V. Cormier-Daire, CU. R. Ferreira Bone, 2020

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INSERM UMR 7370 - LP2M - Ostéoimmunologie, niches et inflammation

L’Obésité chez les patients achondroplasiques: des preuves à la surveillance médicale

L'achondroplasie est une maladie génétique rare représentant la forme la plus courante de nanisme a membres courts. Elle se caractérise par des anomalies de croissance osseuse et une forte prédisposition à l'obésité abdominale dont les causes sont inconnues. Malgré l'intérêt suscité à la fin du XXe siècle, il existe encore très peu de données disponibles sur cet aspect de la pathologie. Aujourd'hui, l'intérêt monte à nouveau et certaines études proposent désormais des hypothèses et des orientations pour la prise en charge des patients. Ces données confirment que l'obésité est un problème de santé majeur dans l'achondroplasie, nécessitant une prise en charge clinique précoce mais complexe. Les soins d'anticipation doivent viser à identifier les enfants à haut risque de développer une obésité et à intervenir pour prévenir les complications métaboliques chez l'adulte. Dans cette revue, les auteurs ont regroupé les données disponibles caractérisant l'obésité dans l'achondroplasie et nous identifions les outils actuellement utilisés pour surveiller l'obésité chez ces patients.

Saint-Laurent C, Garde-Etayo L, Gouze E

Orphanet J Rare Dis. 2019, 14;14(1):253. 

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